血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thmmh0cytopenic purpura，TTP)是一种少见的血栓性微血管病。其发病可能与感染、妊娠、自身免疫性疾病、肿瘤、药物、环境、遗传等因素有关。发病机制尚不明了，目前认为TTP的发病与血管性血友病因子(VOIl Willebrand factor，vWF)裂解酶即ADAMTS-13活性缺乏有关。本病主要的临床表现为皮肤出血、微血管病性溶血性贫血、黄疸、神经精神症状、肾脏损害和发热。本病可发生于任何年龄，以30岁左右的女性多见。起病大多急骤，发展迅速。
诊断思路
   
    一、病史要点
    1．既往史
    (1)重点了解有无发热、出血、神经精神症状及尿色改变等以及有无原发疾病或诱发因素。
    (2)有无服用药物、中毒、妊娠、流产、感染、免疫性疾病等病史。
    2．发病情况和症状有经典的五联征：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常起病凶险，出血以皮肤黏膜为主，表现为瘀点、瘀斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、泌尿生殖道和胃肠道出血，严重者脑出血。出血主要是由于微血管内血栓形成过程中消耗了大量血小板所致。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作、癫痫和昏迷。一般出现昏迷提示预后不良。
   
    二、查体要点
    有无皮肤黏膜出血的表现如紫癜、瘀斑、鼻出血、口腔黏膜出血、视网膜出血以及有无巩膜黄染等。要格外注意患者的意识状态以及神经定位体征。
    血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是以微血管性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状、发热及肾脏损害为特征的临床综合征。其典型病理变化为小血管中广泛存在透明血栓，导致小血管阻塞，病死率高。

    1.常规检查
    (1)血常规：显示血小板计数明显下降，血红蛋白中至重度下降，网织红细胞比例增加，白细胞常增多。
    (2)尿常规：可有溶血的表现如尿胆红素阴性，尿胆原阳性可有蛋白尿、管型。
    (3)外周血涂片：可见巨大血小板及形态大小各异的红细胞碎片、棘状或盔形红细胞。但在疾病早期可能看不到红细胞破坏的证据。
    (4)凝血．纤溶功能的检查：多无明显异常。
    (5)肝脏功能测定：可出现肝脏转氨酶异常、胆红素增高，以间接胆红素增高为主；血清肌酐、尿素氮升高。
    (6)生化检查：乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)明显升高。总蛋白及白蛋白均下降。
    2.其他检查
    (1)Coombs试验多阴性。可排除Evans综合征
    (2)头颅CT：如果伴有神经系统症状，需要进行头颅CT检查。
    (3)免疫学相关检查：如免疫球蛋白测定、自身抗体测定等。
    (4)ADAMTS-13测定：活性降低，对本病具有重要的诊断意义。

临床表现：起病往往急骤，典型病例有发热、发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不明，可能与下列因素有关：
    ①继发出血性坏死，心肌有微出血，脑血管意外，或心肺肾功能衰竭。

    ①慢性型：少见，缓解和恶化相继发生，病程可持续数月或数年。

    ②反复发作型：由于治疗进展，可反复发作1～5次，存活平均9个月～12年，中位存活期5.1年。

    ③先天型：有同卵双胎发生TTP。
(2)继发型：妊娠并发TTP，大多数发生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前，也可发生在生产后第1周，发病机制可能与循环免疫复合物增高有关。文献报道一组151例TTP，其中23例同时存在SLE。另有报道自身免疫性溶血性贫血最终发生TTP，免疫性全血细胞减少症同时发生TTP，也有ITP间隔4个月后发生TTP。肿瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6个月后发生TTP。
TTP可发生于任何年龄，多为15～50岁，女性多见。发热见于半数患者。并非所有患者均具有五联征表现。
TTP可根据有无明确的病因分为原发性TTP和继发性TTP；根据有无遗传背景分为遗传性TTP和获得性TTP；也可根据起病急缓和病程分为急性和慢性。

诊断流程
    诊断流程见图16-1。

鉴别诊断
    1．DIC 两者l临床症状与实验室检查相似，但DIC没有严重的溶血及一过性多变性神经系统症状表现。
    2．溶血性尿毒综合征(hemolytic．uremic syndrome，HUS)多见于儿童与婴儿，尿毒症表现更为突出，少有发热与严重神经精神症状，预后较好，但其病理基础与治疗，几与TTP无异，近来有人认为两者可一并归人TTP／HUS综合征，对此不必做过多的鉴别。具体鉴别可参见表16-1。

【病因】

    多数获得性TTP病因不明， 少数继发于妊娠、药物、自身免疫性疾病、严重感染、肿瘤、造血干细胞移植等。
现已证实TTP患者血管性血友病因子裂解酶(vWF-cp)缺乏或活性降低，不能正常降解超大分子vWF (UL-vWF)， 聚集的UL-vWF促进血小板黏附与聚集，在微血管内形成血小板血栓，血小板消耗性减少，继发出血，微血管管腔狭窄， 红细胞破坏，受累组织器官损伤或功能障碍。遗传性TTP患者多为基因突变所致的vWF-cp缺乏和活性降低；获得性TTP患者存在抗vWF-cp自身抗体；或存在抗CD36自身抗体，刺激内皮细胞释放过多UL-vWF。

治疗措施
    本病目前无特殊疗法。
   
    一、常规治疗
    1．血浆置换  血浆置换治疗应尽早开始，血浆置换治疗的延误与治疗失败有相关性，应该在发病后的24小时内进行，但最佳的血浆置换疗法尚未确定。置换液一般采用新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)，如果条件不能达到，可以采用冷上清(cryosupematant)。血浆置换量应以单个血浆容积(40ml／kg)作为基础日交换量。每天进行直至血栓性血小板减少症及中枢神经系统症状改善。美国血库协会(American Association of Blood Banks，AABB)推荐进行每日血浆置换，直至血浆置换的频率应逐渐减少，以防止病情的反跳。如果初始治疗反应差，则进行每日2次的血浆置换治疗。观察血浆置换后ADAMTS．13的活性变化及LDH水平可以预测血浆置换的效果。血浆置换的常见副作用为过敏反应。
    2．血浆置换有望成为治疗的标准方案。
    3．抗血小板治疗在血小板恢复期(血小板计数>50×10⁹／L)，可以使用小剂量的阿司匹林75mg／d口服。
    4．支持治疗 一般不给予红细胞和血小板输注，因为血小板输注后可引起病情恶化甚至死亡。一些存在威胁生命出血的血小板严重减少1TTP患者仍可能适合输注血小板，在输注过程中需要密切观察。但也有人提出不管血小板减少多严重决不输注血小板。
   
    二、新型治疗
    美罗华为单克隆CD20抗体，近来用于治疗难治TTP有效。美罗华使用方法：375mg／m ，静脉输注，用4—8周。
   
    三、治疗流程
    治疗流程见图16—2。

    本病病情凶险，需立刻治疗，预后差。如不抢救治疗，病死率达90％ 以上。近年来随着人们对TTP的认识有了很大提高，TTP的病因和发病机制逐步阐明，治疗效果明显改善。

实验室检查：正常红细胞用⁵¹Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25ｖ26天)。间接胆红素升高，表现为蛋白尿，镜下血尿和管型尿，40%ｖ80%有轻度氮质血症、肌酐清除率下降。
1.外周血 患者均有贫血的表现，为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白＜60g/L，血细胞比容＜0.2，血象中可见变形红细胞及碎片者占95%，并可见血红蛋白增高，结合珠蛋白下降及血红蛋白尿，提示有血管内溶血。
5.免疫血清学检查 10%ｖ20%的患者SLE细胞可阳性，抗核因子50%阳性，少数类风湿因子阳性。补体大多数正常，少数如SLE、亚急性细菌性心内膜炎、慢性肾炎伴TTP时可降低。亚急性细菌性心内膜炎继发性TTP时循环免疫复合物可增高。LDH 100%增高与临床病程和严重程度相平行。血小板颗粒和内皮细胞分泌可溶性P选择素血浆水平增高。血小板膜糖蛋白CD36在TTP患者发现率高。
6.脑积液压力与蛋白质轻度增高，细胞数正常，蛛网膜下隙出血少见。
7.病理检查：主要病变为小动脉及毛细血管腔内可见有PAS染色呈酸性的玻璃透明样物质沉积，内皮下有时也有这种物质的沉积，免疫组化与电镜检查证实该物质主要由纤维蛋白及血小板组成，血栓附近的内皮细胞可以增殖。电镜下可见微血栓内含纤维素、聚积的血小板，偶见红、白细胞。微血栓病变不同于免疫性小血管炎，无小血管周围的单核细胞浸润现象。肾小球受累较HUS轻，入球小动脉内有颗粒状嗜酸性血栓，内皮增殖，内皮区可见到含脂质的巨噬细胞，肾小球毛细血管内偶有纤维素性血栓(图1)，全身性纤维素性血栓较HUS严重，也更为广泛，也可见于心、脑、胰腺、肾上腺及淋巴结等处。
皮肤活检为最安全的病理诊断方法，淤点区1/2病例阳性。骨髓凝块切片60%阳性。尸体解剖病理检查仅44%阳性，故阴性不能排除本病。
8.TGF?₁(转化生长因子?₁)增加，对骨髓造血有抑制作用，即临床观察到缺乏明显补偿性造血，待临床缓解期仍维持一些抑制作用，以致仍有血小板激活情况的存在。

    (一)血象
可见不同程度贫血， 血红蛋白尿等血管内溶血表现。

    (三)出凝血检查
出血时间延长，血块退缩不良， 束臂试验阳性。一般无典型DIC实验室改变。vWF多聚体分析可见UL-vWF。

    (四)血管性血友病因子裂解酶活性分析
遗传性TTP患者vWF-cp活性低于5％，部分获得性TTP患者也可显著降低， 同时血浆中可测得该酶的抑制物。

预后评价
    本病病情凶险，需立刻治疗，预后差。如不抢救治疗，病死率达90％ 以上。近年来随着人们对TTP的认识有了很大提高，TTP的病因和发病机制逐步阐明，治疗效果明显改善。

最新进展和展望
    大多数TTP属特发性，无明显病因。部分为先天性ADAMTS-13活性缺乏；部分为继发于某些疾病，近年来艾滋病并发1TTP的报道日渐增多。人类艾滋病症状的复杂性，再合并1TTP时对诊断带来相当困难。艾滋病的严重程度，而不是TTP。

    临床主要根据特征性的五联征表现作为诊断依据。血小板减少伴神经精神症状时应高度怀疑本病。血涂片镜检发现破碎红细胞、vWF多聚体分析发现UL-vWF、vWF-cp活性降低均有助于诊断。

    1．微血管病性溶血性贫血
    2．血小板减少与微血管病性溶血性贫血。
   
    (三)神经系统障碍。
   
    (四)血尿、蛋白尿、管型尿。具备两个主要表现加上任何一个次要表现，诊断即可成立。

疗效判断标准
   
    一、治愈标准达到下述全部标准，持续6个月以上无复发者为治愈。
   
    (一)、临床症状、体征消失。
   
    (二)、血小板计数正常。
   
    (三)、血红蛋白与网织红细胞计数正常。
   
    (四)、尿常规、肾功能正常。
   
    (五)、其他异常表现消失。
   
    二、好转标准达到上述两项标准者为好转。

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